依鲁替尼



    孟加拉依鲁替尼(Imbruvica)是一种小分子药物,其与B细胞中重要的蛋白质Bruton酪氨酸激酶(BTK)永久结合;该药用于治疗B细胞癌,如地衣细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞性白血病和Waldenström的巨球蛋白血症,一种非霍奇金淋巴瘤。
    商品名:Imbruvica
    通用名:Ibrutinib
    中文名:依鲁替尼
    审批分类:突破性药物+优先审评+加速批准+孤儿药
    药企:Pharmacyclics/JanssenBiotechInc.
    适应症:套细胞淋巴瘤(MCL)。
    剂型规格:本品为胶囊剂,规格为140mg。推荐剂量为560mg/天。
    依鲁替尼
    作用机理:依鲁替尼是一种小分子BTK抑制剂,能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。BTK全称Bruton'styrosinekinase,在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号,介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明,依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。
    临床试验:111例既往至少接受过一项治疗的患者经依鲁替尼治疗后,总应答率为65.8%(完全应答17.1%+部分应答48.6%),中位持续应答时间为17.5个月。
    补充说明:依鲁替尼是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药(第一个为obinutuzumab),同时还享有FDA的另外两项buff,以及上市后7年的行政保护。由于多个加速buff的加成,该药的临床试验显得很简陋,入组患者只有111例,临床终点是应答率而不是生存期。套细胞淋巴瘤是一种罕见非霍奇金淋巴瘤,之前FDA分别于2006年、2013年批准硼替佐米、来那度胺治疗该症。依鲁替尼是Johnson&Johnson从Pharmacyclics高价买入的重点品种,除了治疗套细胞淋巴瘤外,还用于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤。
    药物基本信息
    通用名:Ibrutinib
    别名:CRA-032765、PCI-32765
    化学名:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
    CAS号:936563-96-1
    分子式:C25H24N6O2
    相对分子质量:440.50
    本品为白色或类白色固体,易溶于二甲基亚砜,可溶于甲醇,不溶于水;分配系数(lgP)为3.97(pH=7);解离常数(pKa)为74;熔点为149~158℃。
    制剂处方包括依鲁替尼、甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠。
    适应症:慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤。
    剂型:胶囊
    规格:140mg/粒
    用法用量:口服,1次/d,3粒/次治疗慢性淋巴细胞白血病;口服,1次/d,4粒/次治疗套细胞淋巴瘤。
    合成方法
    美国Pharmacyclics公司的专利技术,以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1)为起始原料,DMF为溶剂,在加热条件下,与N-碘代琥珀酰亚胺反应制备得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2);K2CO3和二烷为反应溶剂,在微波和180℃条件下,化合物2与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应,形成中间体1;在偶氮二甲酸二异丙酯和树脂结合的pph3条件下,中间体1通过Mitsunobu反应与N-Boc-3-羟基哌啶偶合,得到Boc(叔丁氧羰基)保护的中间体2;中间体2用盐酸去保护后,再与丙烯酰氯偶合,得到目标化合物。
    作用机制
    B细胞抗原受体(BCR)的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。BTK作为BCR信号肽不可或缺的参与者,对B淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。BTK是BCR通道可识别的信号肽分子,当该信号肽分子穿过B淋巴细胞表面受体时,B淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活,这为B细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。
    依鲁替尼是一种小分子的BTK抑制剂,可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆地抑制BTK的活性,进而抑制BCR信号通路的激活,有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织,减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡,从而发挥治疗CLL和MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B淋巴细胞在体内的增殖和存活。
    药效学
    Ponader等的一项试验中,给4对淋巴瘤模型犬每日口服依鲁替尼胶囊2.5~20mg/kg,共7d,然后镜检被标记的单核细胞,结果发现依鲁替尼能够与外周血液及肿瘤组织中的BTK结合,肿瘤斑块都有不同程度的减少。
    Ⅰ期临床试验结果表明,对于容易复发且不易治愈的NHL患者,依鲁替尼可与BTK形成不可逆结合,在服药后的4h内不可逆结合率高达95%以上,该结合对周围血细胞无显著影响。一项对48位CLL患者每日po依鲁替尼420mg,治疗时间为15.6个月的试验结果显示总体应答率为58.3%,应答响应时间从5.6~24.2个月。在Ⅱ期临床试验中,111名MCL患者每日po依鲁替尼560mg,治疗时间为8.3个月,结果显示总体应答率高达68%,完全应答率达到21%,另有47%的患者为部分应答,应答响应时间的中值为17.5个月。
    药物相互作用
    依鲁替尼主要通过CYP3A代谢,因而在与CYP3A抑制剂或诱导剂同时服用时,其暴露量将会受到影响。酮康唑是CYP3A强抑制剂,能使依鲁替尼的最大血药浓度(Cmax)和AUC分别增加29、24倍;中度CYP3A抑制剂能使依鲁替尼的Cmax和AUC分别增加6、9倍。
    利福平是强CYP3A诱导剂,能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的1/10;中度CYP3A诱导剂也能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的1/3。这种暴露量的改变并不是希望的结果。因此,应避免依鲁替尼与中度或强CYP3A抑制剂及诱导剂同时服用,这种强抑制剂还包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素,强诱导剂还包括卡马西平、利福平和苯妥英等。
    不良反应
    在Ⅱ期临床研究中,51名CLL患者每日口服依鲁替尼420mg,治疗时间为21个月,出现的不良反应大多数属于1或2级,约20%的患者出现了腹泻、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、关节痛、药疹、发热或轻微水肿等,出现3或3级以上血液病不良反应较少,包括血小板减少(10%),嗜中性白细胞减少(15%);111名MCL患者每日口服依鲁替尼560mg,治疗时间为8.3个月,出现的不良反应也大多属于1或2级,近20%的患者出现了腹泻、乏力、恶心、轻微水肿、呼吸障碍、便秘、呕吐或食欲减退等,出现3或3级以上血液病不良反应同样较少,包括嗜中性粒细胞减少(16%),血小板减少(11%)和贫血(10%)。
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