奥拉帕尼联用AKT抑制剂治疗多种实体瘤显疗效

最近在2016年aacr年会上发表的一项研究表明,parp抑制剂奥拉帕尼与akt抑制剂azd5363联合治疗各种实体瘤均表现出持续缓解,缓解似乎与brca无关。联合治疗方案的安全性也很好,3级不良事件发生率为32%(17/53)。

根据aacr 2016报道的1期研究,parp抑制剂olaparib正在开发用akt抑制剂azd5363治疗携带者。具有不携带brca突变的实体瘤患者可以实现持续缓解。

总体而言,27%具有多种肿瘤类型的可评估患者接受两种不同的奥拉帕尼方案,其中使用azd5363,实现完全或部分缓解。在一些情况下,缓解期达到2年。

“联用奥拉帕尼和 AZD5363 有效且耐受性良好”,研究作者,英国皇家 Marsden 医院药品开发部的研究员 Vasiliki Michalarea 表示,“先前已在brca突变体/野生型肿瘤细胞和患者中观察到parp抑制剂和akt途径抑制剂的抗肿瘤活性。”

共有53名患者参加了该研究,其中21名患者进行了brca种系突变。乳腺癌8/16,前列腺癌3/4,胆管癌1/2。所有患者每天两次接受300mg奥拉帕尼,23名患者每天两次接受azd5363 400mg,持续4天(4/3)。 30名患者每天两次接受azd5363 640mg,持续2天(2/5)。

共评估了37名患者的缓解情况,其中包括15名患有brca突变的患者。一例brca野生型三阴性乳腺癌,两例brca野生型卵巢癌和一例brca未知患者。

总体而言,组合方案具有良好的耐受性,在两种方案中仅发生一种剂量限制性毒性事件,即3级皮疹。

Michalarea指出,一些患者病情稳定或缓解,但不符合回归标准。他接受了两行治疗,并接受了4/3的mri和psa缓解方案,持续至23个月的随访。

其他有希望的缓解实例包括具有pi3k / mtor抗性腹膜间皮瘤的患者,其显示出显着的ca125抗原水平的持续降低,以及疾病的复发标准的稳定性,持续21个月。

其中一名缓解患者为高度浆液性卵巢癌,伴有BRCA突变,之前曾接受过单药奥拉帕尼治疗,并在RECIST标准下达到部分缓解11个月。在4/3方案中,患者再接受18周的部分缓解。

4/3方案组发生一次剂量限制性毒性事件,其他非剂量限制性毒性事件包括3级3级贫血。 3例腹泻,呕吐和蛋白尿1例。 2/5方案中的毒性事件包括3级转氨酶升高,恶心,疲劳,2例每例贫血,3级皮疹,

先前的临床研究表明PARP抑制剂和PI3K途径(包括AKT)抑制剂之间存在协同作用,并且在BRCA突变体肿瘤和散发性癌症中观察到稳定的活性。

研究人员对53名患者中的38名患者的160个无细胞dna(cfdna)样本进行了测序。在基线样本的38名患者中的28名中检测并鉴定了驱动突变。 michalarea的团队发现肿瘤dna与cfdna突变100%相同。

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