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名称:达沙替尼

生产商:印度LUCIUS公司

【主要成分】达沙替尼

【适 应 症】本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病
【用法用量】口服慢性粒细胞性白血病慢性期:100mg,每天1次,可增加至140mg,每天1次。慢性粒或淋巴细胞性
白血病进展期或Ph染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病:初始剂量:70mg,可增加至100mg
【服药与进食】服药不受进食影响 (整吞)

【规 格】片剂:20mg/片、50mg/片、70mg/片    60粒/片

临床应用

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel),用于已经治疗,包括甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时,FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。

达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂,此次主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等;最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病

(CML)

6月29日,FDA批准了百时美施贵宝的Sprycel(dasatinib)用于成年患者,治疗两种新的适应症:对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML),以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。

在已批准上市的药物中,Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度,该药能抑制Bcr-Abl, SRC 激酶家族 (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用,Sprycel可抑制CML和Ph+ ALL骨髓中白血病细胞的增殖,但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。

此前,治疗CML的金标准是伊马替尼(imatinib,Gleevec,格列卫,诺华生产),但部分患者存在抗药性,并且随着治疗年数的增加和病情的加重,出现抗药性的几率也增大,而进展期Ph阳性 ALL患者(包括处于原始细胞期者)对伊马替尼产生抗药性的速度更快,原因包括Bcr-Abl激酶的序列编译、抗药基因的过度表达或SRC等非Bcr激酶信号传导通路的激活。

Sprycel的主要不良反应包括:骨髓抑制(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)、出血、体液潴留和QT间期延长等

药物治疗学分组:蛋白激酶抑制剂,ATC编码:L01XE06
达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶,包括c-KIT,ephrin(EPH)受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制剂,其在0.6~0.8nmol的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。
体外研究中,达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明,达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药:BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区突变、激酶包括SRC家族激酶(LYN,HCK)在内的其他信号通路,以及多药耐药基因过表达。此外,达沙替尼可在此纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶

在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中,达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展,同时延长了荷瘤小鼠(源于生长在不同部位的患者CML细胞系,包括中枢神经系统)的生存期

动力学

达沙替尼经口服后可被快速吸收,在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后,在25mg至120mg,每日2次的剂量范围内,平均暴露的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5~6个小时

相互作用

体外研究表明,达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此,在接受达沙替尼治疗的患者中,不推荐经全身给予强项的CYP3A4抑制剂。根据体外实验的结果,在临床相关的浓度下,达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96%。尚未进行研究评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及临床意义尚不详。 用药 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠:尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要,否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药,那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。哺乳:目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁,并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间,应停止母乳喂养。生殖力:达沙替尼对精子的作用尚不详,因此,性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。 【儿童用药】由于缺少安全性和疗效数据,不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年。 【老年用药】在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似,但是在年龄≧65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件,应当进行密切的观察 [2]  。

不良反应

达沙替尼治疗的不良反应大部分为轻度到中度。大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%


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