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    中文名称:来那度胺
    英文名称:lenalidomide
    生产商:印度Natco公司
    规格:5mg10mg25mg/30粒/瓶
    适应症
    本品与地塞米松合用,治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。
    用法用量
    必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。[2]
    若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109/L,或患者的血小板计数<50×109/L,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%,或患者的血小板计数<30×109/L,且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%,则不得开始本品的治疗。[2]
    推荐剂量
    本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里的第1~21天,每日口服本品25mg,直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整,应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整。[2]
    儿童用药
    尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此,本品不应在0~17岁患者中使用。[2]
    老年用药
    在用本品治疗多发性骨髓瘤的临床试验中,患者的年龄最高为86岁。[2]
    在MM-009和MM-010研究中接受本品治疗的703名多发性骨髓瘤患者中,45%的患者年龄≥65岁,12%的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中,46%的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现,其中接受来那度胺/地塞米松的患者,65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰,但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降,所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。[2]
    不良反应
    来那度胺最常见的不良反应为血小板减少症(21.5%)和中性粒细胞减少症(42.2%)。其他较常见的不良反应还包括腹泻、瘙痒、皮疹、疲劳、便秘、恶心、鼻咽炎、关节痛、发热、背痛、外周性水肿、咳嗽、头昏、头痛、肌肉痛性痉挛、呼吸困难和咽炎。[2]
    注意事项
    在来那度胺说明书中列出了一些比较重要的警告信息,包括①可能导致人体出生缺陷;②可能存在血液学方面的毒性反应(如中性粒细胞减少症和血小板减少症);③可能引起深部静脉血栓形成和肺动脉栓塞。由于来那度胺的化学结构与沙利度胺相似,而后者又是人们所熟悉的一种致畸药物,因此妊娠女性服用来那度胺后也有可能导致胎儿出生缺陷,甚至死亡。[2]
    医师每次向患者处方来那度胺时都应为患者提供用药指导,医师或药师应借此机会向患者解释来那度胺可能存在的风险。准备用药的患者最好同时采取两种不同的有效避孕措施来避孕。准备服用来那度胺的女性患者应在医生的指导下签署知情同意书,以表明自己已经知道在服用来那度胺时避孕的重要性。此外,所有有妊娠可能的女性患者在用药前还需进行两次妊娠测试(一次安排在给药前10~14天,另一次安排在给药前24小时之内),只有两次妊娠测试均为阴性结果者才能正式服用来那度胺。[2]
    药物过量
    尽管在剂量范围探索研究中部分患者的服药剂量高达150mg,同时在单剂量研究中部分患者的服药剂量高达400mg;但在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。这些研究中的剂量限制性毒性基本都是血液学方面的毒性。如果发生药物过量,建议采用支持治疗。
    药理及药代动力学
    来那度胺的化学结构与沙利度胺相似。尽管来那度胺的确切作用机制目前尚不十分清楚,但人们已经知道来那度胺具有免疫调节及抗新血管生成作用。经口服给药后,来那度胺迅速吸收入体内。体外实验显示,来那度胺血浆蛋白结合率约为30%。约有2/3的来那度胺以原形随尿液排泄,其消除半衰期约为3小时。
    美国FDA和欧盟EMA分别在2月17日和2月20日相继扩展了来那度胺(商品名:Revlimid)的治疗适应症,和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)。CanaccordGenuity的分析师JohnNewman估计来那度胺的全球年销售额5年内将再翻一番,至2020年年售峰额或高达100亿美元。
    Revlimid(通用名:来那度胺)的5毫克和10毫克胶囊早在2005年就获得美国FDA批准上市,用于治疗因5Q染色体缺失相关的骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)导致的贫血。来那度胺(15毫克、25毫克胶囊)和地塞米松的复方组合在2006年6月获批用于治疗之前至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤。在2010年10月,来那度胺再被FDA批准用于治疗之前接受过2次或以上治疗(其中至少1次硼替佐米),但复发或进展的套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)患者。除此之外,来那度胺还常常被“标签外使用”(off-labeluse)治疗复发性或难治性的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤,还被用作多发性骨髓瘤的维持治疗,治疗初诊断的多发性骨髓瘤、没有5Q缺失的骨髓增生异常综合征、和系统性轻链淀粉样变性等。
    多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤,其特征为骨髓浆细胞和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG、IgA、IgD或IgE)或BenceJones蛋白质过度增生。多发性骨髓瘤是一种严重并危及生命的血液肿瘤,常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害等。多个3期临床实验结果说明来那度胺是治疗多发性骨髓瘤最有效的药物,使用后5年生存率能提高50%。来那度胺/地塞米松复方组合预计不久将成为治疗指南推荐的多发性骨髓瘤(MM)标准疗法。
    和最近风靡一时的免疫疗法相比,来那度胺的开发不属于制药工业的“北上广”,其化学结构相对简单(分子量只有259),看上去甚至象药源最近谈到的“怪异分子”。到目前为止来那度胺的作用机制还不是很清楚,通常认为具有免疫调节和抗血管生成等多重作用。一些研究表明来那度胺可诱导初级T淋巴细胞增值和活化,伴随IFN-γ、IL-2、IL-15等细胞因子分泌增加,进一步激活NK细胞和LAK细胞。来那度胺能有效地抑制碱性成纤维因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等血管新生调控因子的分泌,阻断PI3K-Akt通路的激活,从而阻止内皮细胞迁移,抑制血管新生而发生抗肿瘤作用。而且来那度胺也不是原研首创,结构上和沙利度胺非常相似,是沙利度胺的me-too产品。但其疗效却有较大的改善,且不良反应较少,包括没有发现具有致畸变的毒性。另外它也是有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的唯一药物,临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。
    虽然来那度胺并不是制药工业的“高大上”产品,却是目前最贵的抗癌药物之一,每位患者的平均费用高达16.3万美元。2014年的全球销售额49.8亿美元,占新基(Celgene)总销售额的三分之二。而今和地塞米松联合获批用于新诊断的多发性骨髓瘤,更把美国的适用患者数增至88499人。但是路透社的分析师也指出,来那度胺在美国的销售额可能不会因此大涨,因为大多数医生实际上已经在标签外作为一线用药使用来那度胺。即使如此,因为欧洲的医生不允许处方未批准的适应症,而欧洲的适用患者高达93600人,分析师因此预计至2020年其全球销售额将达到100亿美元。
    来那度胺的商业成功表明,制药工业不仅需要新药开发的“高大上”,哪些能带来显著临床区分,改善现有标准疗法的新药同样能获得医生和支付部门的认可
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