主页 > 药物分类 > 乳腺癌 > 拉帕替尼
    中文名称:二对甲苯磺酸拉帕替尼
    英文名:Lapatinibtabletsip
    商品名:TYKERB
    通用名:二甲苯磺酸拉帕替尼片
    英文名:lapatinib
    规格:250mg/片30粒70粒
    适应症
    TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.
    用法用量
    推荐剂量为1250mg,每日1次,第1~21天服用,与卡培他宾2000mg/d,第1~14天分2次服联用。拉帕替尼,应每日服用1次,不推荐分次服用。饭前1h或饭后2h后服用。如漏服1剂,第2天不需剂量加倍。妊娠级别D,孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚,哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验,中重度肝损害的患者应酌减剂量
    临床药理学与药代动力学
    拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感,半抑制浓度为25和32nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感,半抑制浓度在微摩尔级别级别,对于膀胱癌的2种细胞株,RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达),增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
    口服吸收不完全,而且个体差异较大,约4h后达到最大浓度(Cmax),半衰期24h,每日给药后6~7d达到稳态。每天给药1250mg,Cmax为2.43μg/ml(1.57~3.77μg/ml),血浆浓度时间曲线下面积(AUC)为36.2μg.h/ml(23.4~56μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍,与食物同服,AUC增加3~4倍。
    拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(>99%),体外研究[4]证实,拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2h,多次给药后,有效半衰期延长至24h,主要由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢,小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微,粪便中回收率约为口服剂量的27%
    相互作用
    在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8,并且主要由CYP3A4代谢,抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑,每次0.2g,2次/d,7d后可提高拉帕替尼AUC3~7倍,半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂,每次100mg,每日2次,3d后改为每次200mg,每日2次共用17d,拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物,抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度
    不良反应
    临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应,包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等,皮肤干燥、皮疹,其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用,不良反应有恶心、腹泻及呕吐,掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降,间质性肺炎。
    其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用,即是恶心、呕吐、腹泻等症状,其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛,以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用,包括心脏方面以及肺部方面。
    当病患出现二级(NewYorkHeartAssociation,NYHAclass2)以上的心脏左心室搏出分率(LeftVentricleEjectionFraction,LVEF)下降时,必须停止使用,以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比,拉帕替尼的心脏毒性为可逆的,不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量,拉帕替尼并没有一生最多使用量。
    由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物,在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时,必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼,因为其怀孕毒性分类为D,因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益,否则不建议孕妇或育怀孕者使用[2]。
    生殖毒性
    以中国仓鼠为对象的试验中,未见致癌作用,也未发现导致染色体变异,但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报道,孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼,足月妊娠后产下健康儿。
    拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌,效果较好,且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效,毒副作用轻微,对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物[2]。
    剂量与用法
    目前上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250毫克(五锭),并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量,并持续28天为一疗程。
    Lapatinib是针对HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药,针对HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制剂,临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效,对乳癌脑转移亦有效。其最新的临床试验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最热门的话题。
    人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因,它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。随着对HER-2研究的深入,它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
    Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[2]。
    相关临床试验:
    I期试验:
    双重EGFR激酶抑制剂Lapatinib可诱导约半数参加I期研究的晚期难治性实体瘤患者出现部分反应或疾病稳定。药物相对无毒性。
    研究人员治疗了67例表达ErbB1和/或过表达ErbB2的患者,随机指定他们服用5种剂量的lapatinib(每日500至1600mg)之一。在起始21天的试验期之后,继续进行治疗直到患者出现疾病进展、治疗毒性或退出试验。研究结果发表于2005年8月10日的《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol2005;23:5305-5313)上。
    作者指出,药物普遍耐受良好,有44例患者发生了药物相关性不良事件,大多数为1或2级腹泻、皮疹、恶心和疲劳。有5例3级不良事件(腹痛、皮疹、腹泻和胃食管反流病),但无药物相关的4级不良事件或死亡。2例患者中断治疗。在59例评估疾病状况的患者中,4例患者有部分反应,24例病情稳定。每日650至1600mg剂量均可观察到临床活性。12例患者接受lapatinib治疗至少6个月,4例1年以上。
    Ⅱ期试验:EGF103009为lapatinib治疗复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床试验,34例患者接受lapatinib1500mg/d治疗,22例可以评价疗效,17例接受病理活检。结果显示,HER-22/3(+)IHC/FISH(+)组11例中8例获临床缓,HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例缓解。研究初步说明,lapatinib对HER-2阳性炎性乳腺癌的疗效突出。
    另一项试验将lapatinib作为乳腺癌患者应用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗过程中出现脑转移的解救治疗,共入组39例患者,结果显示,尽管进行全身疗效评价时,仅2例获部分缓解(PR),5例稳定(SD)≥16周,但对20例脑转移患者进行RECIST标准的疗效分析发现,5例患者脑转移瘤体积缩小≥30%,3例肿瘤体积缩小15%~30%。Lapatinib主要不良反应是腹泻和疲劳。该研究表明,lapatinib能够透过血脑屏障,对HER-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。
    Ⅲ期试验:(2006年ASCO年会报道)一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌患者,随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组,两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。研究者认为,lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。另一项Ⅲ期临床试验显示,对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者,lapatinib能阻止肿瘤生长,并延长患者的总生存期。
    新的靶向抗癌治疗药物Tykerb(lapatinib)上市。该药与抗癌药物卡培他滨(Cape-citabine)联合用于治疗晚期HER2阳型乳癌患者。
    Tykerb是一种新的化学分子实体,属于激酶抑制剂。与已批准上市的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗(Herceptin)作用机制不同,Tykerb对曾经使用曲妥珠单抗治疗,而且效果不明显的部分HER2阳性乳癌患者有效。
    支持Tykerb批准的随机临床试验表明:对400名HER2阳性晚期或转移性乳癌妇女试验中,一半患者使用Tykerb+卡培他滨,另一半只使用卡培他滨治疗,前者的治疗效果在统计学上比后者有显著改善,肿瘤应答率较高(24%比14%)。但患者生存率提高的资料尚不成熟。
    目前已知与Tykerb相关的副作用包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征,还包括麻木、麻刺感、红、肿及手足不适。少部分患者有心功能一般性可逆性下降(可以导致呼吸短促)。
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