阿比特龙

    中文名称:阿比特龙
    中文别名:坦度酮罗;17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇;
    英文名称:abiraterone
    英文别名:Abiraterone;(3β)-17-(3-pyridinyl)-androsta-5,16-dien-3-ol;
    CAS号:154229-19-3
    化学结构:
    分子式:C24H31NO
    分子量:349.50900
    精确质量:349.24100
    PSA:33.12000
    LogP:5.39860[1]
    物化性质
    密度:1.14g/cm3
    沸点:500.2ºCat760mmHg
    闪点:256.3ºC
    折射率:1.605
    蒸汽压:7.99E-11mmHgat25°C[1]
    适应症
    本品与泼尼松合用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。[2]。
    剂量
    推荐剂量
    ZYTIGA是口服给予1,000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。ZYTIGA必须空胃给药。服用ZYTIGA前至少2小时和服用ZYTIGA后至少1小时不应消耗食物[见临床药理学]。应与水吞服整片[3]。
    肝受损剂量调整指导
    有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量:ZYTIGA减至250mg每天1次。每天1次剂量250mg在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000mg每天1次所见AUC相似。但是,在有中度肝受损患者中剂量250mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前,头一个月每周,治疗的两个月后每2周和其后每月监视ALT,AST,和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST的升高大于5×正常上限(ULN)或总胆红素大于3×ULN,终止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治疗患者[见特殊人群中使用和临床药理学]。在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中避免用ZYTIGA,因为尚未曾在此人群中研究ZYTIGA,和不可能预测剂量调整[3]。
    肝毒性
    对治疗用ZYTIGA期间发生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5×ULN或总胆红素大于3×ULN),中断ZYTIGA治疗[见警告和注意事项]。在肝功能检验返回患者的基线或AST和ALT低于或等于2.5×ULN和总胆红素低于或等于1.5×ULN后可减低剂量至750mg每天1次再次治疗。对恢复治疗患者,监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1次。
    如果在剂量750mg每天1次肝毒性复发,在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5×ULN和总胆红素低于或等于1.5×ULN后可在减低剂量500mg每天1次再次开始-治疗。
    如果低剂量500mg每天1次时肝毒性复发。终止用ZYTIGA治疗。患者发生AST或ALT大于或等于20×ULN和/或胆红素大于或等于10×ULN时,ZYTIGA再次治疗的安全性不知道[3]。
    剂型
    椭圆形片一侧凹入AA250。
    禁忌症
    妊娠
    当给予妊娠妇女ZYTIGA可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害[3]。
    注意事项
    心血管疾病史
    高血压,低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留
    有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。由于ZYTIGA对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压,低钾血症,而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学]。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动,导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加,低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用,如有心衰,近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数<50%或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性,因为这些患者被排除在随机化
    临床试验外。监视患者高血压,低钾血症,和液体潴留至少每月1次。用ZYTIGA治疗前和期间控制高血压和纠正低钾血症[3][2]。
    肾上腺皮质功能不全
    在临床试验中接受ZYTIGA用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全,中断每天甾体后和/或有当前感染或应激[stress]。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象,尤其是如果患者撤去泼尼松,有泼尼松剂量减低,或经受不寻常应激。用ZYTIGA治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应,可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应,进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前,期间和后可能指示增加皮质激素剂量[见警告和注意事项][3]。
    肝毒性
    曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量[见不良反应]。开始用ZYTIGA治疗前,治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量ZYTIGA250mg,开始治疗前,第一个月每周,治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT,AST,和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST,ALT,或胆红素从患者的基线升高,应及时更频繁监视AST,和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍,或胆红素是上升高于ULN三倍,中断ZYTIGA治疗和密切监查肝功能。
    只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5×ULN和总胆红素低于或等于1.5×ULN后才可能在减低剂量水平用ZYTIGA再-治疗[见剂量和给药方法]。
    发生AST或ALT大于或等于20×ULN和/或胆红素大于或等于10×ULN患者ZYTIGA再-治疗的安全性不知道[3]。
    食物影响
    ZYTIGA必须空胃服用。在服用ZYTIGA剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。当单剂量醋酸阿比特龙与餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0-∞(暴露)分别增加较高至17-和10-倍。尚未评价当多次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这些增加暴露的安全性[见剂量和给药方法和临床药理学][3]。
    不良反应
    在说明书的其它章节中更详细讨论以下:
    (1)高血压,低钾血症,和由于盐皮质激素过量液体潴留[见警告和注意事项].
    (2)肾上腺皮质功能不全[见警告和注意事项].
    (3)肝毒性[见警告和注意事项].
    (4)食物影响[见警告和注意事项].[3]
    临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同条件性进行,在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在正在用一种促性腺[激]素释放激素(GnRH)激动剂或既往用睾丸切除术治疗转移去势难治性前列腺癌患者中的一项安慰剂-对照,多中心3期临床试验,在阳性治疗组(N=791)每天给予ZYTIGA剂量1,000mg与泼尼松5mg每天2次联用。对照患者(N=394)给予安慰剂加泼尼松5mg每天2次。用ZYTIGA中位治疗时间为8个月。
    临床研究中报道的最常见不良药物反应(≥5%)是关节肿胀或不适,低钾血症,水肿,肌肉不适,热潮红,腹泻,泌尿道感染,咳嗽,高血压,心律失常,尿频,夜尿,消化不良,和上呼吸道感染。
    导致药物终止最常见的不良药物反应是天冬氨酸转氨酸增高,丙氨酸转氨酸增高,尿脓毒病和心衰(服用ZYTIGA患者各<1%)。
    用ZYTIGA治疗患者中比用安慰剂治疗患者中更常报道与盐皮质激素效应相关不良反应和实验室异常分别为:低钾血症28%相比20%,高血压9%相比7%和液体潴留(水肿)27%相比18%,(见表1)。用ZYTIGA治疗患者,5%患者发生3至4级低钾血症和1%患者报道3至4级高血压[见警告和注意事项]。
    表1显示由于用ZYTIGA发生或频数与安慰剂比较绝对增加≥2%,或事件有特殊意义的不良反应(盐皮质激素过量,心脏不良反应,和肝脏毒性)[3]。
    表1
    表1
    心血管不良反应
    表1中显示在3期试验中心血管不良反应。心律失常的大多数是1或2级。两组3-4级心律失常发生率相似。有在ZYTIGA组一例死亡伴有心律失常和一例患者骤死。安慰剂组不伴有患者骤死或心律失常。心脏缺血或心肌梗死患者导致死亡安慰剂组2例和ZYTIGA组1例死亡。两组均有1例心衰导致死亡[3]。
    肝毒性
    用ZYTIGA治疗患者中药物相关肝毒性曾报道有ALT,AST升高,和总胆红素。跨越所有临床试验,接受ZYTIGA患者的2.3%报道肝功能检验升高(ALT或AST的增加>5×ULN),典型地治疗开始后头3个月期间。在3期试验中,患者基线ALT或AST升高更可能经受肝功能检验高于患者开始正常值。当观察到ALT或AST升高>5×ULN,或胆红素升高>3×ULN,不用或终止ZYTIGA。在两种情况中肝功能检验发生明显增加[见警告和注意事项(5.2)]。这些两例患者有正常基线肝功能,经受ALT或AST升高15至40×ULN和胆红素升高2至6×ULN。当终止ZYTIGA时,两例患者肝功能检验正常化和一例患者用ZYTIGA再次治疗升高没有复发。
    在临床试验中,以下患者被排除:有活动性肝炎患者,缺乏肝转移有基线ALT和/或AST≥2.5×ULN患者,和有ALT和/或AST>5×ULN存在肝转移患者。参加临床试验患者发生肝功能检验异常通过中断治疗,剂量调整和/或终止处理[见剂量和给药方法和警告和注意事项]。有ALT或AST升高>20×ULN患者不再治疗[3]。
    其它不良反应
    用阿比特龙组用阿比特龙组3期临床试验有2例患者发生肾上腺功能不全(<1%)[3]。
    实验室异常
    有意义报道实验室异常。
    表2显示来自3期安慰剂-对照临床试验有意义的实验室值。在ZYTIGA组中发生3-4级低血清磷(7.2%)和低血清钾(5.3%)更频[3]。
下一篇:卡博替尼