卡博替尼



    通用名:卡博替尼(Cabozantinib),商品名:Cometriq
    别名:XL184
    生产地:印度
    生产商:LUCIUS
    规格:30粒/瓶60mg
    1.主要靶点:C-met,VEGFR,也有效作用于Ret,Kit,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2和AXL,微弱抑制RON和PDGFR-β。
    2.适应症和用途:适用于治疗进展期、转移性的甲状腺髓样癌(MTC)患者,伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,
    肾癌Ret,Kit,FLT1,FLT3,FLT4等靶点突变的患者
    3.剂量:用于治疗转移性甲状腺髓样癌的推荐剂量为每日140mg,用于晚期非小细胞肺癌的推荐剂量为每日60mg。
    4.给药方法:避免与食物同服,即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。服用原研药时请整粒吞服,自行灌装非正版时推荐使用肠溶胶囊。
    服药12小时内不再服用漏服药物。
    服药期间,不要摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物(如葡萄柚,葡萄柚汁)或营养添加剂。
    5.对不良反应的剂量调整:
    5.1出现4级血液学毒性反应、3级或以上的非血液学不良反应或者无法耐受的2级不良反应时:暂停XL184给药。
    5.2不良反应缓解或改善(即达到用药前状态或恢复至1度)后,按下列方式降低剂量:
    a.既往每天服药140mg,下一步治疗每天剂量100mg;
    b.既往每天服药100mg,下一步治疗每天剂量60mg;
    c.既往每天服药60mg,下一步可耐受的情况下服用60mg,否则终止用药。
    5.3出现以下任一条的情况,永久停药:
    a.发生内脏穿孔或形成瘘管;
    b.严重出血;
    c.出现严重动脉血栓事件(如心肌梗死,脑梗死);
    d.肾病综合征;
    e.恶性高血压,高血压危象,采用最佳治疗却仍持续无法控制的高血压;
    f.下颌骨坏死;
    g.可逆的后部白质脑病综合征.
    5.4肝功能异常:中、重度肝功能异常患者不建议服用XL184.
    5.5使用CYP3A4抑制剂:接受XL184治疗的患者避免联合使用强效CYP3A4抑制剂(包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、伏立康唑)。
    使用强效CYP3A4抑制剂的患者,卡博替尼每天服用剂量减少40mg(例如:每天剂量140mg降至100mg或100mg降至60mg)。停止使用强效CYP3A4抑制剂2~3天后,XL184可以恢复至之前的剂量。
    5.6使用强效CYP3A4诱导剂:如有可行的替代治疗,避免长期联合使用强效CYP3A4诱导剂(包括但不限于苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥)。
    不要摄取已知可诱导细胞色素P450酶活性的食物或营养添加剂(如圣约翰草(贯叶连翘))。
    需要使用强效CYP3A4诱导剂治疗的患者,在耐受的情况下,XL184每天服用剂量增加40mg(例如:每天剂量140mg增加至180mg或100mg增加至140mg)。停止使用强效CYP3A4诱导剂2~3天后,XL184可以恢复至之前的剂量。每天XL184剂量不得超过180mg。
    6.不良反应及处理
    6.1穿孔和瘘管:临床试验中,经XL184治疗后分别有3%和1%的患者出现胃肠穿孔和瘘管。全为重度且1例胃肠瘘管患者死亡(
    应监测患者的穿孔和瘘管症状。一旦出现穿孔或瘘管,终止XL184治疗。
    6.2出血:服用XL184会出现严重的甚至致命的出血。与安慰剂组相比,经XL184治疗的患者出现3度或以上出血事件的发生率更高(3%对1%)。
    近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治疗。
    如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者(典型指征为柏油样黑便)应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽;对于下消化道出血者(便中带偏红色血),应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
    6.3血栓事件:经XL184治疗的患者血栓事件发生率增加(XL184组和安慰剂组的发生率:静脉血栓栓塞6%对3%,动脉血栓栓塞2%对0%)。
    结合患者个体情况,评估血栓发生风险,遵医嘱服用阿司匹林预防血栓相关风险。适度活动,避免长时间卧床,以免发生深静脉血栓。一旦出现急性心肌梗死或任何有临床意义的动脉血栓栓塞并发症指征,应终止XL184的治疗,并对症给予溶栓治疗。
    6.4伤口并发症:有报告服用XL184发生伤口并发症。
    手术前至少停用XL184给药28天。后续XL184的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用XL184。
    6.5高血压:在随机试验中,依据美国全国联盟对预防、诊断、评价和治疗高血压的标准(修订的JNC标准)确认,由治疗诱发的1或2期高血压事件,XL184治疗组发生率增加(61%对安慰剂组30%)。
    开始服用XL184前及治疗期间应有规律地监测血压。对于经临床干预仍控制不理想的血压升高,应暂停XL184治疗;血压得到控制时,降低XL184剂量继续治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压则终止服用XL184。
    6.6下颌骨坏死:经XL184治疗的患者有1%发生下颌骨坏死(ONJ)。ONJ可表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或腐蚀、口腔外科手术后,下颌持续疼痛、口腔或下颌愈合缓慢。
    开始服用XL184前及治疗期间需定期进行口腔检查。建议患者养成良好口腔卫生习惯。如可能,进行有创的牙科手术前,至少停止28天的XL184给药。
    6.7手足皮肤反应:经XL184治疗的患者中,有50%发生手足皮肤反应(PPES),13%的患者发生的严重程度为重度(≥3度)。
    应加强皮肤护理,保持皮肤清洁,避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂,局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂;必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。出现3-4度PPES或无法耐受的2度PPES患者暂停服用XL184,直至其恢复至1级;后续恢复XL184治疗时降低剂量。
    6.8蛋白尿:经XL184治疗,4例患者(2%)出现蛋白尿,包括1例肾病综合征,而安慰剂组患者没有出现。XL184治疗期间定期监测尿蛋白。
    发生肾病综合征的患者终止XL184治疗。
    6.9可逆性后部白质脑病综合征:可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)――通过MRI检测特异性诊断的皮下血管性水肿综合征,有1例患者(
    出现RPLS的患者应终止XL184治疗。
    6.10生殖毒性:妊娠妇女服用XL184会导致胎儿损害。暴露在低于XL184临床推荐剂量下,大鼠即可出现孕胎死亡,同时,大鼠骨骼异常、兔内脏异常、畸形发生率增加。
    6.11其他不良反应数据
    经XL184治疗,超过25%患者发生,且高于对照组5%的不良反应,按发生率下降排列如下:腹泻、口腔炎、手足皮肤综合征(PPES)、体重下降、食欲不振、恶心、乏力、口腔疼痛、头发变色、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘。
    最常见的实验室指标异常(>25%)包括:AST升高,ALT升高,淋巴细胞减少,ALP升高,低钙血症,中性粒细胞减少,血小板减少,低磷血症,高胆红素血症。
    超过5%患者发生的3~4度不良反应和实验室指标异常,且与对照组相比高于2%,按发生率下降排列如下:腹泻,手足皮肤综合征(PPES),淋巴细胞减少,低血钙症,疲劳,高血压,乏力,ALT升高,体重下降,口腔炎,食欲不振。
    经XL184治疗的患者有6%发生致死性不良反应,包括出血、肺炎、败血症、瘘管、心脏骤停以及具体不详的死亡。安慰剂组有5%患者发生致命性不良反应,包括败血症,肺炎和疾病进展。
    与安慰剂组9%患者剂量下调相比,接受XL184治疗的患者有79%剂量下调。与安慰剂患者没有用药延迟相比,接受XL184治疗的患者用药延迟中位次数为1次。因不良反应而终止研究的患者,XL184组16%,而安慰剂组为8%。导致永久停用XL184治疗最常见不良反应是:低钙血症,脂肪酶升高,手足皮肤反应(PPES),腹泻,疲劳,高血压,恶心,胰腺炎,形成气管瘘和呕吐。
    在不考虑基线数值高低的情况下,经XL184治疗的患者首次用药后,57%患者检测到促甲状腺激素(TSH)水平升高,而服用安慰剂患者只有19%。XL184组有92%的患者先前接受过甲状腺切除术,XL184治疗前有89%的患者正在进行甲状腺激素替代治疗。
    依据修订的美国JNC有关预防、诊断、评价和治疗高血压的分级标准,几乎所有经XL184治疗的患者血压都有所升高(96%对安慰组84%),而且经XL184治疗血压明显升高的情况是安慰剂组的两倍(61%对30%)。没有患者出现高血压危象。
    7.药物相互作用
    7.1CYP3A4抑制剂:健康受试者给予强效CYP3A4抑制剂――酮康唑(每天400mg,共27天)使单次服用XL184的血浆暴露量(AUC0-inf)增加38%。当服用XL184时避使用强效CYP3A4抑制剂(包括但不限于:酮康唑,伊曲康唑,克拉霉素,阿扎那韦,印地那韦,奈法唑酮,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦,泰利霉素,伏立康唑)用量和用法见5.5。
    7.2CYP3A4诱导剂:健康受试者给予强效CYP3A4诱导剂――利福平(每天600mg,共31天)使单次服用XL184的血浆暴露量(AUC0-inf)下降77%。当服用XL184时避免联合使用强效CYP3A4诱导剂(比如:地塞米松,苯妥英,卡马西平,利福平,利福布丁,利福喷丁,苯巴比妥,圣约翰草)。用量和用法见5.6。
    8.药物储存。将XL184放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C
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    卡博替尼(XL184),江湖简称“184”,是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬,调侃这是一个“verydirty”的抗癌药,犹如“混世魔王”,极具个性。
    靶点众多
    据了解,184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点,它可以有9个,佩服。如此多的靶点,很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的,导致184的抗癌机制不清不楚。
    传说纷纭
    小道消息(只有零星的数据和初步的疗效,争议很大,但病友之间口口相传):184对于有骨转移的晚期癌症,似乎可以更好地控制骨转移;肝癌患者表示,184对肝癌不错,单用或者联合都可以;肉瘤患者表示,肉瘤患者也值得试试184,效果不错;肾癌患者表示,我们早就开始了184了;非小细胞肺癌患者表示,RET重排和EGFR野生型的患者可以使用184的,不信你试试……
    这么个性的药物就长这样子:
    目前,FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症(有小规模数据,感觉还不错,但是没有得到最终的公认):肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等,广谱啊!
    今天,我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。
    一线用于肾癌:打破尘封十年的记录
    根据JCO发表的最新临床数据[1],184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据,完爆肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。研发人员表示:这药明显比索坦好多了,我们会尽快申请FDA的批准。
    临床设计:招募157位晚期初诊的肾癌患者,一线使用184(79人)或者舒尼替尼(78人)。184剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg,用4周,停2周。
    临床数据:184(蓝色)VS舒尼替尼(黄色),有效率46%VS18%,无进展生存期8.2个月VS5.6个月,更重要的是总生存期30.3个月VS21.8个月。具体临床数据如下:
    肝癌:有效率5%,控制率高达66%
    坊间早就有传闻(大约2-3年前),肝癌患者可以考虑184进行治疗,就是耐药快!
    小道消息永远比官方认可来的快,今年3月4号,FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前,还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行,比较184和安慰剂,哪种对肝癌患者效果好。
    根据今年2月底发表的最新临床数据[2],184针对肝癌的有效率5%,控制率66%。
    临床设计:招募41位肝癌患者使用184进行治疗,剂量每天100mg;三个月之后,评估效果,稳定的患者继续进行随机临床,分别接受安慰剂或者184进行治疗。
    临床数据:3个月评估的时候,41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小,有效率5%;但是,有25位患者,肿瘤稳定不进展,所以控制率高达66%。另外,78%的患者肿瘤都有缩小,35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下:
    肺癌:针对RET和EGFR野生患者,值得期待
    在非小细胞肺癌患者中,大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排,这些患者可以考虑184治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3],招募26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,大部分患者的肿瘤可以得到控制,具体数据如下图:
    对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说,没有靶向药用,难道就只能化疗吗?其实,不然。也是在2016年,《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4],临床结果非常的明确:一线治疗失败的EGFR野生型患者,使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯,生存期长,联合用药组的生存期是13.3个月,而单用184或者特罗凯的生存期分别是9.2个月和5.1个月,具体的临床数据如下:
    联合PD-1抗体:控制率71%
    这年头,啥药都想和PD-1抗体进行联合,看看是不是可以蹭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了这个临床试验,探索184和Opdivo是否联合使用会更好,结果还真不错!
    临床设计:招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。
    给药剂量:184每天40mg或者60mg联合Opdivo1mg/kg或者3mg/kg,Opdivo2周一次。
    临床结果:18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。
    副作用:常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。
    最后,研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控,不过184的剂量60mg太高,40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。更多关于PD-1联合治疗的信息欢迎参考:大幅提高有效率:PD-1联合治疗,到底联合啥!
    关于184的江湖传说,肯定还有更多,欢迎有心得粉丝留言,我们会及时分享给更多的患者,续写184的传奇,祝大家都好。
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