帕唑帕尼

商品名称:Votrient

通用名称:帕唑帕尼

英文名称:Pazopanib

生产商:诺华

规格:400mg/30粒   200mg/30粒

化学名:5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6- yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide 单盐酸盐;

分子结构式

分子式:C21 N7O2S?HCl

分子量473.99。

适应症

帕唑帕尼是一种酪氨酸激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

剂量和给药方法

800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。基线中度肝损伤 – 口服 200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

规格:200 mg片。400mg片。

注意事项

1、观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学。

2、曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质。

3、曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。

4、曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。

5、曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。

6、曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。

7、在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。

8、可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。

9、蛋白尿:监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。

10、当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕。

纽约纪念Sloan–Kettering 癌症中心的Robert Motzer博士在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报告,这项名为COMPARZ的Ⅲ期试验结果显示,这两种血管生成抑制剂具有相似效能,但帕唑帕尼(Votrient)具有更佳的耐受性和安全性。

正如此前在间接对比研究中观察到的那样,舒尼替尼(索坦)治疗组中手足综合征、疲乏和黏膜炎更常见,而帕唑帕尼组则有更高的肝脏异常发生率。Motzer博士称,与舒尼替尼相关的不良事件确实影响到了患者的日常生活。这一点在患者报告的生活质量结局中反映出来。在总共14个方面的生活质量评分中,帕唑帕尼在13个方面占优,唯一的例外是情绪方面的FACT肾脏症状指数(FKSI-19),而且后者的差异不具有统计学意义。

Robert Motzer博士

COMPARZ(比较帕唑帕尼与舒尼替尼的疗效、安全性与耐受性)将1,110例初治的局部晚期或转移性肾脏透明细胞癌患者随机分组,采取帕唑帕尼800 mg/d持续给药方案,或舒尼替尼50 mg/d给药4周、停药2周的6周方案。在第6、12、18和24周时评估病情,此后每12周评估1次。在每个周期的第28天评定患者报告的结局。

结果显示,在主要终点——中位无进展生存期方面,独立中心的评估结果为帕唑帕尼稍逊[8.4个月 vs. 9.5个月,危险比(HR)=1.047],而研究者的评估结果是帕唑帕尼更佳(10.5个月 vs. 10.2个月,HR=0.998)。95%置信区间的上限低于1.25,表明帕唑帕尼非劣效于舒尼替尼。

帕唑帕尼在总应答率(完全应答+部分应答)方面更胜一筹:31% vs. 25%。中期分析显示,中位总生存期与舒尼替尼相似:28.4个月 vs. 29.3个月(HR=0.908,P=0.27)。最终的总生存期数据将在2013年得出。

两组在治疗过程中发生任何级别高血压、腹泻和恶心的情况相似。在帕唑帕尼组患者中,发色改变(30% vs. 10%)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高(31% vs. 18%)更多见,提示帕唑帕尼的肝脏毒性更强。而在舒尼替尼组患者中,疲乏(63% vs. 55%)、手足问题(50% vs. 29%)、味觉改变(36% vs. 26%)和血小板减少(34% vs. 10%)更常见。

发生率≥3%的严重不良事件,帕唑帕尼组为ALT水平升高和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高,舒尼替尼组为发热和血小板减少。两组中的致死性不良事件发生率分别为2%和3%。

英国剑桥大学的Tim Eisen博士参与了该研究,他在讨论时指出,临床医生在选择肾细胞癌治疗时主要需考虑:这两种药物是否等效,如果等效则考虑哪一种对患者“更柔和”。上述数据显示“这两种药物等效,可以考虑将帕唑帕尼作为与舒尼替尼比肩的一线治疗标准,而帕唑帕尼的耐受性更好、毒性更轻”。

Eisen博士强调:“帕唑帕尼在患者最在意的那些不良反应上的确表现更佳。需要注意的是,它们都是维持药物,只要还有效就要一直用下去,因此即使低级别的毒性也具有重要意义。”疲乏、口炎和手足综合征均可给患者带来大麻烦,而ALT和AST水平升高只要得到恰当处置,通常并不会令患者不适。另一方面,他注意到,舒尼替尼组患者在2周停药期间会感觉更好,然而疾病也有可能在此时发生进展,“虽然发生进展的只是少数患者”。

Motzer博士在发言时还重点引述了PISCES研究,后者显示转移性肾细胞癌患者多数更乐于使用帕唑帕尼而非舒尼替尼(3:1),并且接受帕唑帕尼治疗者较少降低剂量和中断治疗。在COMPARZ中,帕唑帕尼组合舒尼替尼组分别有44%和51%的患者降低了剂量,分别有24%和19%的患者因不良事件而停药。

辉瑞肿瘤负责舒尼替尼的全球医学官Robin Wiltshire博士表示,根据这项试验的设计,尽管帕唑帕尼的疗效可能比舒尼替尼低25%,它仍有可能得出阳性结果。“非劣效性并不等于疗效相同,我们实际上应该看到,在主要终点——无进展生存期方面舒尼替尼有1个月的优势。”而且在临床实践中,无进展生存期会更长。Wiltshire博士认为COMPARZ不太可能导致“临床实践发生明显改变”,自2009年帕唑帕尼获得批准以来,临床医生也并没有大范围改变用药方式。

制药研究与顾问公司Decision Resources报告称,血管生成抑制剂在肾细胞癌治疗市场中占有76%的份额,其中舒尼替尼占一半以上。根据预测,至2020年时舒尼替尼在这一市场中的份额将降至14%,主要原因在于帕唑帕尼的崛起,以及近期获准的阿西替尼(Inlyta)和在研药物tivozanib的上市,其中tivozanib使肾细胞癌患者的无进展生存期首次突破了12个月大关。

帕唑帕尼的生产商葛兰素史克公司资助了这项试验。Motzer博士及其合著者报告称与多家药企存在经济利益关系,包括辉瑞、葛兰素史克。

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